Снижение уровня кислорода в тканях способно пробудить у млекопитающих спящую генетическую программу регенерации.
Нет нужды напоминать, как сильно животные отличаются по способности к регенерации. Чемпионами – или одними из чемпионов – тут можно назвать плоских червей, которые отращивают голову взамен утраченной. Но черви – достаточно простые существа, которые довольно далеко отстоят от нас в эволюционном плане. Из более-менее близких нам групп здесь обычно вспоминаются хвостатые земноводные, к которым относятся тритоны.
Голову тритон отрастить не может, но ногу – вполне. Среди амфибий полностью восстановить конечность могут ещё головастики, тогда как у взрослых лягушек способность к регенерации ощутимо снижается: вместо утраченной конечности у них вырастает нечто длинное и тонкое, напоминающее щупальце. Млекопитающим и, скажем, птицам о восстановлении конечностей остаётся только мечтать. Это тем обиднее, что амфибии не только относятся к тому же подтипу позвоночных и у них тот же план строения тела – у млекопитающих есть гены, очень похожие на те, которые отвечают за регенерацию у земноводных. То есть молекулярно-генетический аппарат, чтобы восстанавливать конечности, у зверей есть, но он не работает.
Тритоны, головастики лягушек и другие существа с хорошими регенерационными способностями тесно связаны с водоёмами – большую часть жизни они проводят в воде. В воде же концентрация кислорода меньше, чем в воздухе. Можно предположить, что именно жизнь в атмосферном воздухе мешает зверям регенерировать с эффективностью амфибий. Недавно в Science была опубликована статья, авторы которой утверждают, что это действительно так – по крайней мере, отчасти. Эксперименты ставили с головастиками шпорцевой лягушки и эмбрионами мыши. Эмбрионы млекопитающих развиваются, будучи погружены в жидкость, соответственно, и в эксперименте их можно погрузить в жидкость, в которой к тому же будет меняться уровень кислорода. У головастиков и мышиных эмбрионов ампутировали конечности, после чего наблюдали, как ведут себя клетки в месте раны при разных концентрациях кислорода – как они двигаются, как меняется их обмен веществ, как меняется активность генов и пр.
Эмбрионы мыши на разный уровень кислорода реагировали по-разному. Когда кислорода было мало, рана быстрее закрывалась, клетки кожи были более подвижными, энергетический обмен веществ использовал реакции гликолиза, не требующие кислорода (что естественно), а регуляторные химические метки на белках, связанных с ДНК, указывали на то, что в ДНК могут начать работать гены, связанные с регенерацией. О том, чтобы у эмбриона выросла новая нога, речи не было, но с молекулярно-клеточной точки зрения у него всё было готово к тому, чтобы запустить регенерацию. И всё это происходило при пониженном, «средневодоёмном» уровне кислорода. Когда он был по-воздушному высок, рана заживала медленнее, и не было никаких признаков того, что регенерационная программа готова активироваться.
Молекулярным регулятором здесь был белок HIF1A, где HIF означает hypoxia-inducible factor, или фактор, индуцируемый гипоксией. Про него мы подробно рассказывали несколько лет назад в связи с Нобелевской премией за клеточное чувство кислорода. Если кислорода для клетки становится мало, то число молекул HIF1A увеличивается и они связываются с определёнными регуляторными участками ДНК, влияя на работу генов, помогающих клетке и организму в целом приспособиться к кислородному недостатку. Если же кислорода для клетки достаточно, HIF1A становится меньше. Он влияет на активность очень многих генов, числом более трёхсот, и среди них, очевидно, есть и те, от которых зависит восстановление частей тела.
У головастиков регенерация тоже зависела от HIF1A, но у них она шла при любом уровне кислорода. Дело в том, что у головастиков, а также у аксолотлей, ещё одних мастеров регенерации, есть механизм, поддерживающий активность HIF1A, когда кислорода много, соответственно, способность к регенерации у них более-менее стабильная. У мышей и вообще у млекопитающих HIF1A и связанные с ним процессы запускаются только при гипоксии, а при обычном уровне кислорода HIF1A себя в клетках зверей почти не проявляет. Программа регенерации у млекопитающих есть, но её активация зависит от условий среды (от уровня кислорода), а эти условия всегда таковы, что программа не запускается (кислорода вокруг нас обычно много).
Можно ли будет в будущем отращивать, например, палец или кисть с помощью экспериментальной гипоксии, пока сказать трудно. Всё-таки сейчас влияние пониженного кислорода видели даже не на взрослых мышах, на их эмбрионах. Кроме того – повторим ещё раз – у эмбрионов наблюдали только лишь готовность организма запустить регенерационную программу, хотя, возможно, в ближайшем будущем исследователи поставят эксперимент, в котором у эмбриона под действием гипоксии действительно вырастет новая нога.
Кирилл Стасевич
